Der FWF-geförderte SFB ist ein Forschungscluster in der Vienna Life Science Area, der sich aus der langjährigen Kooperation von Forschenden zum Thema zelluläre Signalwege in gesunden und erkrankten Organismen gebildet hat. Unser Ziel: Kontrollmechanismen der Genexpression durch die Janus-Kinasen (JAKs) und Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) zu erforschen. Der SFB mit seinen nationalen und internationalen Kollaborationspartnern ist eines der weltweit führenden Forschungskonsortien, das sich mit der Signalübertragung durch JAKSTAT in Zell- und Gewebeentwicklung und -integrität und bei Krankheitsverläufen und neuen therapeutischen Ansätzen beschäftigt. JAKs und STATs wirken durch mehr als 50 Zytokin- und Wachstumsfaktorrezeptoren, um die Chromatinarchitektur zu reprogrammieren und die zelluläre Funktion durch Veränderung der Genexpression zu formen. Durch die Anwendung von neuen transgenen Mausmodellen und vergleichenden Studien mit menschlichen Erkrankungen konnte das Konsortium bereits wesentlich zu unserem Verständnis der molekularen Mechanismen und krankheitsbezogenen Funktionen von JAKs und STATs beitragen.

Die Ergebnisse aus Wien und anderswo haben dazu geführt, dass der JAK-STAT-Signalweg als (i) einer der Schlüsselwege bei Entzündungsreaktionen und der Abwehr von Infektionen sowie (ii) einer der zwölf Hauptwege bei der Initiierung und Progression von Krebs erkannt wurde, die durch (iii) zunehmend komplexe molekulare Mechanismen entlang der JAK-STAT-Achse und kooperierender Signal-Wege gesteuert werden.

Epigenetik ist ein Forschungszweig der molekularen Genetik, der sich mit dem Funktionszustand des Chromatins beschäftigt. Chromatin ist der im Zellkern vorliegende Komplex aus Erbinformation (DNA) und verschiedenen, daran gebundenen Proteinen. Chemische Veränderungen am Chromatin, können einzelne Gene oder ganze Chromosomen in ihrer Aktivität beeinflussen, ohne dabei die Sequenz der DNA durch Mutationen zu verändern. Auf diese Weise resultiert aus identer DNA eine Vielzahl unterschiedlicher Expressionsmuster, um zellspezifisch auf Signale zu reagieren. Epigenetische Muster können von einer Zellgeneration zur nächsten weitergegeben werden und gelten deshalb als molekulares Gedächtnis. Dies ermöglicht Zellen sich auch nach einer Zellteilung an ihre zellspezifische Genexpression zu erinnern und so erhalten beispielsweise Nervenzellen und Hautzellen ihre spezifischen Merkmale.

In diesem SFB bauen wir auf unsere jahrzehntelange Forschung auf und nutzen JAK-STAT um beispielhafte Schlüsselspieler ("Monarchen") und Hierarchien zu identifizieren, die in der Lage sind die Chromatinarchitektur über epigenetische Prozesse zu gestalten. Wir konzentrieren uns auf Immun- oder Entzündungszellen (Makrophagen, T Zellen, Dendritische Zellen, Natürliche Killerzellen), Strukturzellen (Fibroblasten, Endothelzellen, Epithelzellen) und hämatopoetische Krebszellen als Paradigmen für Zellen, die ihr Transkriptionsprofil schnell anpassen oder deren Transkriptions- und Chromatinprofil durch eine Krankheit verändert wurde.

 

Chromatin Struktur und Mechanismen der Epigenetik

Die Aktivität eines Gens ist unter anderem davon bestimmt, wie leicht dessen DNA-Abschnitte für Transkriptionsfaktoren und andere genregulierende Proteine zugänglich ist. Dies ist von der Organisation des Chromatins abhängig: Die grundlegende Struktur von Chromatin besteht aus DNA, die um Histonkomplexe geschlungen ist. Heterochromatin beschreibt eine Chromatinorganisation, bei der DNA unzugänglich ist, weil sie eng mit Histonen besetzt und fest um sie gewickelt ist (stark kondensiert). Euchromatin dagegen beinhaltet deutlich weniger Histone und liegt weitgehend offen vor, sodass Genabschnitte für regulierende Transkriptionsfaktoren zugänglich sind.

Epigenetische Mechanismen reagieren auf Signale und die Chromatinstruktur wird dynamisch angepasst, um die transkriptionelle Aktivität von Genabschnitten zu regulieren. Bereiche in denen Gene aktiv transkribiert werden sind locker gepackt, während solche ohne transkriptionelle Aktivität eher kondensiert werden. So werden individuelle, zell- und situationsspezifische Epigenome in einem Prozess namens Chromatin Remodellierung geschaffen. Viele epigenetische Mechanismen beeinflussen die Bindung der DNA an den Histonkomplex durch Anheften und Ablösen von chemischen Gruppen. So lockert das Hinzufügen einer Acetylgruppe an ein Histon beispielsweise vorliegende Chromatinstrukturen und macht DNA zugänglich für Transkriptionsfaktoren. Die Acetylgruppe maskiert die positive Ladung des Histons und verringert damit die Bindung an die negativ geladene DNA. Methylgruppen sind eine weitere wichtige epigenetische Modifikation. Sie können durch das Enzym Methyltransferase direkt an spezifische DNA-Sequenzen oder Histone angeheftet, oder durch eine Demethylase entfernt werden. DNA-Methylierung ist typisch für inaktives Chromatin, wo eine Bindung von Transkriptionsfaktoren und damit das Ablesen der nachfolgenden Gene unmöglich ist.

Das Epigenom von JAK-STAT Monarchies

Geleitet durch Studien der letzten 20 Jahre untersucht der SFB „JAKSTAT Monarchies“ die Interaktion transkriptioneller Signale mit der epigenetischen Landschaft.

Signalmoleküle (u.a. Zytokine) aktivieren den JAK-STAT-Signalweg indem sie an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Dem folgt eine Kettenreaktion: Im Zytoplasma sind Janus Kinasen (JAK) an Rezeptorketten gebunden und werden dadurch aktiviert.

Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) werden in den aktivierten Komplex rekrutiert, durch Phosphorylierung aktiviert und wandern in den Zellkern. Dort binden STATs direkt an DNA und wirken als Transkriptionsfaktoren.

Der JAK-STAT Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Blutzellen und regelt die Immunantwort in Immun- und Strukturzellen. Außerdem ist er einer der 12 definierten Signalwege, die zur Entstehung von Krebs führen.