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Innate immunity to viral infection is achieved by a group of polypeptide mediators, the interferons (IFN). By binding to cell surface receptors they initiate signal transduction via Janus kinases (JAK) that the STATs target, a group of transcription factors. STATs combine to form a transcription factor, ISGF3, that activates transcription of a large number of IFN-induced genes (ISG) encoding antiviral proteins and establishing an antiviral state.
We show that the transcription of antiviral genes includes important changes of chromatin structure (see below). First, ISGF3 binds to the control region of ISG to induce a rearrangement of nucleosomes that creates maximal accessibility of the promoter (below middle panel). Second, ISG that are arranged in chromosomal clusters change their chromatin loop structure to increase the interaction of regulatory elements (below right panel). The molecular model emerging from the study posits that interaction in the 3-dimensional space creates regulatory hubs with the ability to influence the expression of several clustered genes simultaneously. This may help to both coordinate, accelerate and strengthen the establishment of the antiviral state.

IFN stimulus alters the 3-dimensional chromatin architecture at antiviral gene clusters

Published in iScience

Ekaterini Platanitis, Sthephan Gruener, Aarathy Ravi Sundar Jose Geetha, Laura Boccuni, Alexander Vogt, Maria Novatchkova, Andreas Sommer, Iros Barozzi, Mathias Müller, Thomas Decker

Interferons reshape the 3D conformation and accessibility of macrophage chromatin

https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.103840

Unsere Arbeit baut auf einer zuvor veröffentlichten Arbeit(https://doi.org/10.1038/leu.2016.277) auf, in der Keimbahn-TYK2-Gain-of-Function-Mutationen (GOF) bei Leukämie im Kindesalter beschrieben wurden. In enger Zusammenarbeit mit niederländischen pädiatrischen Onkologen haben wir die onkogenen und medikamentösen Eigenschaften der beiden aktivierenden Mutationen dieser Tyrosinkinase aus der JAK-Familie untersucht. Wir zeigen die Transformationsfähigkeit der potenten TYK2P760L-Mutation in verschiedenen hämatopoetischen Zellsystemen und ihr tumorerzeugendes Potenzial bei der Transplantation in Mausmodelle. Der hochselektive TYK2-Inhibitor Deucravacitinib blockierte die GOF-TYK2-Aktivität. Ein Screening nach Kinasewegen, die mit dem onkogenen TYK2 zusammenarbeiten, identifizierte die PI3K/AKT/mTOR- und CDK4/6-Wege als Top-Treffer. Die kombinatorische Behandlung von TYK2inib mit Blockern dieser Signalwege erwies sich als wirksamer als Einzelbehandlungen und konnte erfolgreich auf PDX-Zellen übertragen werden, die von einem Patienten mit TYK2P760L-Mutation stammen. Die Originalarbeit, an der die SFB-Mitglieder Birgit Strobl, Veronika Sexl, Richard Moriggl und Mathias Müller mitgewirkt haben, zeigt neue Behandlungsmöglichkeiten für akute Leukämie bei Patienten mit GOF-TYK2-Mutationen auf und wurde bisher noch nicht veröffentlicht.

Veröffentlicht in Haematologica

Katharina Wöss, Sabine Macho-Maschler, Dorette S. Van Ingen Schenau, Miriam Butler, Caroline Lassnig, Daniel Valcanover, Andrea Poelzl, Katrin Meissl, Barbara Maurer, Tania Brandstoetter, Claus Vogl, Anna Koren, Stefan Kubicek, Anna Orlova, Richard Moriggl, Birgit Strobl, Veronika Sexl, Frank N Van Leeuwen, Roland P Kuiper, Mathias Müller

Die onkogene TYK2P760L-Kinase wird durch kombinatorische TYK2-, mTOR- und CDK4/6-Kinase-Blockade wirksam bekämpft

https://doi.org/10.3324/haematol.2021.279848