Unsere Arbeit baut auf einer zuvor veröffentlichten Arbeit(https://doi.org/10.1038/leu.2016.277) auf, in der Keimbahn-TYK2-Gain-of-Function-Mutationen (GOF) bei Leukämie im Kindesalter beschrieben wurden. In enger Zusammenarbeit mit niederländischen pädiatrischen Onkologen haben wir die onkogenen und medikamentösen Eigenschaften der beiden aktivierenden Mutationen dieser Tyrosinkinase aus der JAK-Familie untersucht. Wir zeigen die Transformationsfähigkeit der potenten TYK2P760L-Mutation in verschiedenen hämatopoetischen Zellsystemen und ihr tumorerzeugendes Potenzial bei der Transplantation in Mausmodelle. Der hochselektive TYK2-Inhibitor Deucravacitinib blockierte die GOF-TYK2-Aktivität. Ein Screening nach Kinasewegen, die mit dem onkogenen TYK2 zusammenarbeiten, identifizierte die PI3K/AKT/mTOR- und CDK4/6-Wege als Top-Treffer. Die kombinatorische Behandlung von TYK2inib mit Blockern dieser Signalwege erwies sich als wirksamer als Einzelbehandlungen und konnte erfolgreich auf PDX-Zellen übertragen werden, die von einem Patienten mit TYK2P760L-Mutation stammen. Die Originalarbeit, an der die SFB-Mitglieder Birgit Strobl, Veronika Sexl, Richard Moriggl und Mathias Müller mitgewirkt haben, zeigt neue Behandlungsmöglichkeiten für akute Leukämie bei Patienten mit GOF-TYK2-Mutationen auf und wurde bisher noch nicht veröffentlicht.
Veröffentlicht in Haematologica
Katharina Wöss, Sabine Macho-Maschler, Dorette S. Van Ingen Schenau, Miriam Butler, Caroline Lassnig, Daniel Valcanover, Andrea Poelzl, Katrin Meissl, Barbara Maurer, Tania Brandstoetter, Claus Vogl, Anna Koren, Stefan Kubicek, Anna Orlova, Richard Moriggl, Birgit Strobl, Veronika Sexl, Frank N Van Leeuwen, Roland P Kuiper, Mathias Müller
Die onkogene TYK2P760L-Kinase wird durch kombinatorische TYK2-, mTOR- und CDK4/6-Kinase-Blockade wirksam bekämpft
https://doi.org/10.3324/haematol.2021.279848