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Infektionen, Immunantworten und EntzündungenIn den frühen 90iger Jahren des letzten Jahrhunderts führten Experimente zum Verständnis der zellulären Mechanismen in der Interferonantwort zur Entdeckung der JAK-STAT Kaskade, die sich im Folgenden als paradigmatisch für die Signalübertragung von der Zelloberfläche zum Chromatin herausstellte. JAK-STAT Signale kontrollieren die Entwicklung und Aktivität von Blutzellen. Diese wiederum stimulieren entzündliche Prozesse und das Immunsystem und regulieren auf diese Weise die Wirt-Pathogen Interaktion, die Tumorüberwachung und Entzündungen.MEHR
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BlutkrebsLeukämien sind Krebserkrankungen des blutbildenden Systems und werden daher auch Blutkrebs genannt. Leukämie bedeutet eigentlich „weißes Blut“, da die Zahl der weißen Blutzellen (Leukozyten) bei den Patienten stark erhöht sein kann. Da JAK-STAT vermittelte Signale die Vermehrung und Entwicklung von Blutzellen steuern, ist es wenig überraschend, dass viele Patienten mit Blutkrebs überaktive JAK- und/oder STAT-Proteine aufweisen. Die molekulargenetische Untersuchung der Krebszellen von Patienten hat viele aktivierende Mutationen in unterschiedlichen Komponenten der JAK-STAT- Signalübertragungswege identifiziert. Mutationen, die bei Patienten vorliegen, werden in entsprechend genetisch veränderten Mausmodellen untersucht.MEHR
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Homöostatische Zelltypspezifische RegulationZelluläre und Gewebe-Homöostase ist definiert als die Aufrechterhaltung der normalen – sich im inneren ‚Gleichstand‘ – befindlichen Funktionen durch verschiedene Regel- und Signalsysteme. Die zelltypspezifischen Chromatin-Aktivitäten in der Homöostase werden durch Signale aufrechterhalten, die durch lokal begrenzte Zytokin- und Wachstumsfaktor-Aktivitäten und durch Zell- Zell-Kontakte entstehen. Das gesamte SFB Konsortium trägt dazu bei, eine Karte der JAK-STAT-modellierten Chromatin-Landschaften in verschiedenen Blut- und Strukturzellen unter Homöostase im Vergleich zu Stress- oder Krankheitsbedingungen zu erstellen.MEHR
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Chromatin Struktur und Mechanismen der EpigenetikDie Aktivität eines Gens ist unter anderem davon bestimmt, wie leicht dessen DNA-Abschnitte für Transkriptionsfaktoren und andere genregulierende Proteine zugänglich ist. Dies ist von der Organisation des Chromatins abhängig: Die grundlegende Struktur von Chromatin besteht aus DNA, die um Histonkomplexe geschlungen ist. Heterochromatin beschreibt eine Chromatinorganisation, bei der DNA unzugänglich ist, weil sie eng mit Histonen besetzt und fest um sie gewickelt ist (stark kondensiert). Euchromatin dagegen beinhaltet deutlich weniger Histone und liegt weitgehend offen vor, sodass Genabschnitte für regulierende Transkriptionsfaktoren zugänglich sind.
Das JAK-STAT Konsortium in Wien leistet einen international höchst sichtbaren Beitrag zur Erforschung der Signalübertragung durch die JAKs (Janus-Kinasen) und STATs („Signal Transducers and Activators of Transcription“). Seit über einem Jahrzehnt kommen aus dem Umfeld dieses durch den FWF geförderten Spezial-Forschungs-Bereichs (SFB) wichtige Fortschritte in unserem Verständnis der Funktionen von JAKs und STATs in der Homöostase und bei Krankheiten wie Infektionen, Entzündungen und Blutkrebs.
Diese Erfolge beruhen auf der Analyse von genetisch modifizierten Tiermodellen im direkten Vergleich zu entsprechenden menschlichen Erkrankungen.
NEUESTE NACHRICHTEN
JAK-STAT 30th Anniversary
Clemens Schmitt
Matthias Ernst
Werner Held
Sieben international konkurrenzfähige Forschungsteams in Wien setzen unterstützt von einer starken bioinformatischen Kompetenz gemeinsam moderne Forschungsmethoden, wie Next-Generation- Sequencing- und Proteom-Technologien ein. Wir teilen die Vision, das Wissen über Chromatin-Architekturen, die (patho)-physiologische Prozesse steuern, voranzutreiben. Der JAK-STAT Signalweg dient uns als Paradigma zur Identifizierung von Hierarchien unter den Schlüsselakteuren und Kofaktoren, die die Chromatinlandschaften von Immunzellen, Strukturzellen und Krebszellen prägen. Die JAK-STAT gesteuerten Zellen haben charakteristische Transkriptionsprofile, die entweder eine Voraussetzung für oder eine Folge von Krankheiten sind.
Unser Ziel ist es zu verstehen, wie der JAK-STAT Signalweg die komplexe Reorganisation des Genoms beeinflusst, wenn Zellen differenzieren oder pathophysiologische Veränderungen erfahren. Wir wissen, dass JAK-STAT-Signale umfangreichen Veränderungen im Transkriptom verursachen und dadurch einerseits Zellwachstum und Immunantworten regulieren. Andererseits kann eine unkontrollierte Aktivierung der JAK-STAT Proteine oder Mutationen in den entsprechenden Genen zu Krebs oder entgleisten Immun- und Entzündungsantworten führen. Ein grundlegendes V erständnis wie transkriptionelle Prozesse mit epigenetischen Mechanismen verbunden sind, erfordert die Definition der "Monarchen" an der Spitze der Hierarchie des Chromatin-Remodellings und ihre Abhängigkeit von JAK-STAT Aktivitäten. Das vergleichende Verständnis der Dynamik und Rekonfiguration des Chromatins bei menschlichen Krankheiten und in gentechnisch veränderten Maus-Modellen wird es uns ermöglichen, neue therapeutische Konzepte zu entwickeln.
